La valeur prédictive des CD4, CD8 et de la protéine C-réactive dans le pronostic des schistosomes et non

BMC Gastroenterology volume 23, Article number: 194 (2023) Citer cet article

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Bien que la schistosomiase ait été pratiquement éliminée, elle n'a pas complètement disparu en Chine et des épidémies occasionnelles se sont produites en Europe ces dernières années. La relation entre l'inflammation causée par Schistosoma japonicum et le cancer colorectal (CRC) est encore obscure, et les systèmes pronostiques basés sur l'inflammation du schistosome colorectal (SCRC) ont rarement été rapportés.

Explorer les différents rôles des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) et de la protéine C-réactive (CRP) dans le SCRC et le CCR non schistosomique (NSCRC), en fournissant un système prédictif possible pour évaluer les résultats et améliorer la stratification du risque pour les patients atteints de CCR, en particulier pour les patients atteints de CCR atteints de schistosomiase.

Trois cent cinquante et une tumeurs CRC ont été évaluées pour la densité des lymphocytes T CD4 + , CD8 + et CRP dans les compartiments intratumoral et stromal par immunohistochimie à l'aide d'un microréseau tissulaire.

Il n'y avait aucune association entre les TIL et la CRP et la schistosomiase. L'analyse multivariée a identifié le CD4 stromal (sCD4) (p = 0,038), le CD8 intratumoral (iCD8) (p = 0,003), la schistosomiase (p = 0,045) comme facteurs pronostiques indépendants pour la survie globale (OS) dans l'ensemble de la cohorte ; et sCD4 (p = 0,006) et iCD8 (p = 0,020) étaient des facteurs pronostiques indépendants pour la SG dans l'ensemble NSCRC et SCRC, respectivement. En outre, nous avons constaté qu'il n'y avait pas de différences de TIL et de CRP, qui étaient répartis dans différentes zones du tissu tumoral, entre les patients atteints de CCR avec et sans schistosomiase.

Les résultats nous rappellent que différents sous-types de TIL ont distingué le comportement biologique et la valeur pronostique dans le microenvironnement immunitaire des patients NSCRC et SCRC. En attendant, les résultats nous obligent à stratifier les patients atteints de schistosomiase, ce qui pourrait faciliter le conseil et la prise en charge des patients.

Rapports d'examen par les pairs

La schistosomiase est une maladie parasitaire chronique causée par une douve du sang trématode du genre schistosoma [1]. La schistosomiase est une maladie endémique répandue dans 74 pays [1] et plus de 250 millions de personnes sont infectées dans le monde [2]. La schistosomiase devient désormais une source d'inquiétude en Europe, en particulier dans le sud de l'Europe, en raison du changement climatique ainsi que des voyageurs infectés qui reviennent de zones endémiques [3]. Le district de Qingpu à Shanghai était autrefois une zone endémique de schistosomiase, et la population locale en a été profondément affectée. Il reste encore un grand nombre de patients atteints d'un CCR associé à la schistosomiase. Et des patients atteints d'un CCR associé à la schistosomiase pouvaient être observés occasionnellement dans notre travail quotidien.

Il a été suggéré que la schistosomiase était significativement corrélée à l'augmentation de la mortalité par cancer du côlon en Chine [4]. L'étude de Ming-Chai et al. [5] a révélé une similitude entre la schistosomiase chronique et la colite ulcéreuse en ce qui concerne la prédisposition au carcinome dans la mesure où la pseudopolypose, les glandes régénérantes ectopiques, la prolifération épithéliale et l'ulcération sont courantes dans les deux cas. Ils ont suggéré une forte relation entre Schistosoma japonicum et CRC. Une conclusion similaire a été tirée par Yu et al. [6] à partir de leurs études sur différents types de polypes d'œufs schistosomaux. Toutes ces études suggèrent que la schistosomiase est un facteur de risque de CCR. Et notre étude précédente a suggéré que la schistosomiase est un facteur prédictif non bénéfique indépendant pour le CCR [7]. Cependant, certains ont suggéré que s'il y a une augmentation du risque de CCR, elle est faible [6, 8]. Ainsi, les impacts de l'inflammation causée par la schistosomiase sur le CCR devaient être démêlés. Cependant, des travaux connexes ont rarement été signalés auparavant.

On savait que les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) reflètent un microenvironnement tumoral inflammatoire actif. Et les stratégies immunothérapeutiques exploitant les différents composants du système immunitaire pour éliminer les cellules tumorales viables sont une stratégie thérapeutique prometteuse. Plusieurs études ont été réalisées pour évaluer la signification pronostique des TIL dans les cancers humains, et une infiltration lymphocytaire prononcée s'est avérée être un paramètre pronostique pour une meilleure survie dans le CCR [9,10,11]. Cependant, les systèmes pronostiques basés sur l'inflammation pour le CCR schistosomal n'ont jamais été rapportés dans la littérature. Les TIL sont composés de divers lymphocytes aux fonctions diverses. CD4 + , CD8 + sont les lymphocytes les plus courants. Parmi eux, les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle crucial dans l'immunité protectrice contre de nombreux agents pathogènes infectieux et peuvent éradiquer les cellules malignes en libérant des perforines et des granzymes, qui peuvent contribuer à la mort des cellules tumorales [12]. Les lymphocytes T CD4 + sécrètent des cytokines immunorégulatrices telles que l'IFN-γ et le TNF qui peuvent induire des réponses des lymphocytes T cytolytiques dans les tumeurs. La protéine C-réactive (CRP), un réactif de phase aiguë, stimule principalement le système immunitaire inné en facilitant la phagocytose, mais module également l'immunité adaptative [13, 14]. Il a été démontré que la CRP sérique a une valeur pronostique dans le CCR [15, 16]. Cependant, la valeur pronostique de la CRP intratumorale reste inconnue, en particulier chez les patients CCR atteints de schistosomiase.

Avec ces considérations, nous avons évalué CD4 + , CD8 + et CRP dans le CCR par immunohistochimie et comparé leurs différents rôles pronostiques entre les patients CCR avec et sans schistosomiase. Ces résultats peuvent révéler le rôle important des CD4 + , CD8 + et CRP dans le CCR schistosomique et fournir un système prédictif possible pour évaluer les résultats chez les patients atteints de schistosomiase.

Dans cette étude rétrospective, 351 patients CCR non sélectionnés qui ont reçu une résection curative sans chimiothérapie préopératoire à la branche Qingpu de l'hôpital Zhongshan affilié à l'Université de Fudan, de janvier 2008 à août 2016 ont été inclus. Les informations clinicopathologiques des patients de cette enquête ont été recueillies à partir des dossiers cliniques et des rapports de pathologie. Le comité d'éthique local de la branche de Qingpu de l'hôpital de Zhongshan a approuvé le protocole de cette étude, qui a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients. Les critères d'inclusion et d'exclusion étaient tels que décrits précédemment [7].

Les microréseaux tissulaires (TMA) ont été construits comme décrit précédemment [17]. Des lames colorées à l'hématoxyline et à l'éosine (H&E) provenant de blocs de tissus ont été examinées pour déterminer l'adéquation des zones d'intérêt représentatives avec une densité élevée de cellules tumorales. Les régions correspondantes ont été marquées sur des blocs de tissus d'archives fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE). Les zones représentatives (2 mm de large et 6 mm de long) de la tumeur ont été extraites puis plantées verticalement dans le bloc receveur une à une selon la localisation correspondante. La surface de plantation a été agrégée sur l'instrument d'agrégation. Un tableau a été construit avec un maximum de 40 cœurs.

Des tissus de CRC de 3 à 5 μm d'épaisseur ont été coupés consécutivement, puis déparaffinés et réhydratés avec des alcools gradués. Les lames ont été colorées par immunohistochimie dans l'automate de coloration Roche Ventana Benchmark XT (Ventana Medical Systems, Roche, France) conformément aux instructions du fabricant. Des anticorps anti-humains monoclonaux et polyclonaux ont été utilisés pour l'identification des lymphocytes T CD4+ (anti-CD4, 4B12, Dako), des lymphocytes T CD8+ (anti-CD8, Ab4055, Abcam), du CRP (Abcam, Cambridge, Massachusetts, Ab 32,412 , lapin monoclonal Y284).

Les lames TMA ont été numérisées à l'aide d'un système de scanner (PRECICE 500B) à un grossissement de 40 ×. Pour CD4 et CD8, les densités de cellules colorées positivement ont été évaluées sur des lames de section entière à l'aide d'un système d'analyse d'image (logiciel Image J, USA) (cellules par millimètre carré) (Fig. 1A, B). Au moins la moitié de la zone centrale a été sélectionnée au hasard, et les résultats des densités calculées ont été extraits et mis dans un fichier Excel. Les mesures ont été enregistrées comme le nombre moyen de cellules positives par unité de tissu en millimètres carrés ainsi que le nombre de cellules positives parmi chaque unité de tissu de 1 mm2.

Coloration immunohistochimique (IHC) de l'expression représentative de CD4 et de la positivité de l'expression de CD8 dans différentes zones tumorales. Une positivité d'expression de CD4 (× 100) dans la zone intratumorale (iCD4) (à l'intérieur du cercle) et la zone stromale (sCD4) (à l'extérieur du cercle). B Positivité d'expression de CD8 (× 200) dans la zone intratumorale (iCD8) (à l'intérieur du cercle) et dans la zone stromale (sCD8) (à l'extérieur du cercle)

La coloration de la protéine C-réactive (CRP) était localisée dans le cytoplasme des cellules stromales et des cellules tumorales de manière diffuse (Fig. 2A-C).

Schéma de coloration immunohistochimique (IHC) pour la protéine C-réactive (CRP). Motif de coloration immunohistochimique AA négatif (× 100) ; B Profil de coloration IHC positif pour la CRP tumorale (× 200). C Schéma de coloration IHC positif pour la CRP stromale (× 100)

Des ovules de schistosomes ont été observés dans toutes les coupes originales colorées à l'HE, fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) (généralement 4 à 6 lames), qui ont été examinées à des champs de grossissement de 10 × et 40 × à l'aide d'un microscope optique conventionnel par deux pathologistes qui ont été aveuglés aux données cliniques. Le diagnostic de schistosomiase a été posé en trouvant des œufs de schistosomes dans des lames colorées à l'HE (Sup. Fig. 1).

Le bourgeonnement tumoral a été défini comme la présence de cellules individuelles dédifférenciées ou de petits amas de jusqu'à 5 cellules sur le front invasif du CCR [18]. L'évaluation du bourgeonnement tumoral a été réalisée comme décrit précédemment [7]. Brièvement, la méthode 10-HPF a été utilisée [19], le front invasif est d'abord scanné à faible grossissement (4 × à 10 ×) pour identifier les zones de densité de bourgeonnement la plus élevée. Les bourgeons tumoraux sont ensuite comptés sous fort grossissement (40 ×) et le nombre de bourgeons tumoraux est rapporté. L'évaluation du bourgeonnement tumoral a été réalisée par deux pathologistes qui ne connaissaient pas les données cliniques. Cinq comptages de bourgeonnement tumoral ont été utilisés comme point de rupture. En bref, les nombres de bourgeons tumoraux supérieurs ou égaux à 5 ont été définis comme le groupe haut, sinon comme le groupe bas.

Les associations entre CD4 et CD8 et les caractéristiques clinicopathologiques ont été analysées à l'aide du test du chi carré (χ2). Les résultats du délai jusqu'à l'événement ont été définis à partir de la date de la résection initialement curative jusqu'à la date du dernier suivi. L'analyse univariée était basée sur le modèle de régression des risques proportionnels de Cox. Un modèle de régression progressive multivariée de Cox a été utilisé pour détecter des prédicteurs indépendants de la survie. Les courbes de survie ont été comparées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et du test du log-rank. Tous les tests étaient bilatéraux et une valeur P inférieure à 0,05 était considérée comme une signification statistique. Les données ont été analysées à l'aide du logiciel SPSS version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

La durée médiane de suivi était de 62,4 (1,25–134,4) mois. Au cours du suivi, 41,6 % (146 sur 351) patients sont décédés. Le délai moyen et médian jusqu'à la SG était de 62,54 et 62,85, respectivement. Les caractéristiques clinicopathologiques d'un total de 351 cas de CCR ont été résumées dans le tableau 1. En bref, l'âge des patients atteints de schistosomiase était majoritairement plus élevé que celui des patients sans schistosomiase (p < 0,001). De manière inattendue, il n'y avait pas de différence significative de morphologie entre le CCR associé à la schistosomiase et celui sans schistosomiase (Tableau 1). Dans l'ensemble de la cohorte, l'âge médian était de 69 ans (extrêmes 33–91), avec des fréquences entre les femmes de 39 % (137 sur 351) et les hommes de 61 % (214 sur 351). L'emplacement de la tumeur chez 27 % des patients était le rectum, le côlon gauche était de 33 % et le côlon droit était de 40 %. Sur la base du manuel de stadification de l'AJCC (septième édition), 76 % des cas ont été histologiquement classés aussi bien à modérément différenciés, et 24 % étaient peu différenciés. Le type histologique le plus prédominant était l'adénocarcinome (311 sur 351), les carcinomes mucineux et à chevalières étaient de 11 % (40 sur 351). Une atteinte des vaisseaux et des nerfs a été identifiée dans 122 (35 %) et 31 (1 %) tumeurs, respectivement. Des métastases ganglionnaires ont été identifiées chez 144 (41 %) patients. Les cas de stade I-II représentaient 54 % (190 sur 351), tandis que les cas de stade III-IV étaient de 46 % (161 sur 351), respectivement. Les œufs de schistosomes ont pu être observés au microscope dans près de 39 % des cas.

Des cellules CD4+ et CD8+ ont été observées à la fois dans le stroma cancéreux et dans l'épithélium cancéreux (c'est-à-dire intraépithélial). Des images représentatives de l'infiltration lymphocytaire sont présentées dans les Fig. 1A, B. Les distributions de la densité des cellules CD4 + et CD8 + dans différentes zones sont présentées dans le Tableau 2 et la Fig. 3. Les valeurs de coupure optimales des cellules CD4 + T et CD8 + T La densité a été déterminée par le programme X-tile, qui était de 29 cellules/mm2 pour le CD4 intraépithélial (iCD4) (Tableau 2 et Sup Fig. 2A-C) et de 145 cellules/mm2 pour le stroma CD4 (sCD4) (Tableau 2 et Sup Fig. 3A-C) et 77 cellules/mm2 pour le CD8 intraépithélial (iCD8) (Tableau 2 et Sup Fig. 4A-C) et 645 cellules/mm2 pour le stroma CD8 (sCD8) (Tableau 2 et Sup Fig. 5A-C). Les patients ont été divisés en 2 groupes pour une analyse plus approfondie en fonction de leurs valeurs seuils respectives. La coloration positive de la protéine C-réactive (CRP) était localisée dans le cytoplasme des cellules stromales et des cellules tumorales de manière diffuse (Fig. 2A-C). La coloration positive CRP a été définie comme positive, tandis que la coloration négative a été définie comme négative.

Hétérogénéité des cellules immunitaires infiltrant la tumeur. La densité des cellules iCD4 + , sCD4 + , iCD8 + , sCD8 + différait significativement selon l'emplacement de la tumeur (les résultats ont été examinés en utilisant le test t non apparié) ; Abréviations : iCD4 = CD4 intratumoral ; sCD4 = CD4 stromal ; iCD8 = CD8 intratumoral ; sCD8 = CD8 stromal

La relation entre la densité des TIL et la démographie des patients est répertoriée dans le tableau 3. Aucune corrélation significative n'a été observée entre la densité des cellules iCD4 + T et les caractéristiques cliniques, telles que l'âge, le sexe, le stade TNM, la différenciation tumorale, etc. (p> 0, 05). Il n'y avait pas non plus de corrélation entre la densité des cellules sCD4 + T et d'autres caractéristiques cliniques, à l'exception du bourgeonnement tumoral (p = 0,031), des métastases ganglionnaires (p = 0,045) et du stade TNM (p = 0,001). De plus, il y avait une association significative entre la densité de cellules iCD8 + T et l'âge (p <0,001), le dépôt tumoral (p = 0,032). De plus, il y avait une association significative entre la densité des cellules T sCD8 + et le dépôt tumoral (p = 0,004). Cependant, il n'y avait pas d'association significative entre les TIL et la schistosomiase (p > 0,05).

L'association entre la sCRP et la tCRP et les caractéristiques cliniques ont été répertoriées dans le tableau supplémentaire 1. Les résultats ont démontré que la sCRP était inversement associée à la taille de la tumeur (p = 0,020) et à la perforation colique (p = 0,001). En outre, la tCRP était également associée négativement à la perforation colique (p = 0,001). De manière inattendue, il n'y avait aucune relation entre la tCRP ou la sCRP et la schistosomiase ainsi que les lymphocytes T CD4 + et les lymphocytes T CD8 +.

Dans l'ensemble de la cohorte, l'analyse de régression univariée de Cox a identifié les facteurs cliniques significativement associés à la SG (tableau 4) : iCD4 (p = 0,015), sCD4 (p = 0,002), iCD8 (p < 0,001), l'âge (p = 0,010), le sexe (p = 0,008), stade pathologique T (p < 0,001), métastase ganglionnaire (p < 0,001), stade TNM (p < 0,001), différenciation tumorale (p < 0,001), envahissement lymphovasculaire (p < 0,001), dépôt tumoral (p < 0,001), bourgeonnement tumoral (p < 0,001) et schistosomiase (p = 0,044), alors que seul le sexe (p = 0,009), pathologie stade T (p = 0,035), stade TNM (p < 0,001), sCD4 (p = 0,038), iCD8 (p = 0,003), la schistosomiase (p = 0,045) et le dépôt tumoral (p < 0,001) ont été identifiés comme des facteurs de risque indépendants de SG dans l'analyse de régression multivariée (tableau 4).

Dans l'ensemble NSCRC, l'analyse de régression univariée de Cox a identifié les facteurs cliniques significativement associés à la SG (tableau 4) : sCD4 (p < 0,001), iCD8 (p = 0,002), sexe (p = 0,017), stade T pathologique (p = 0,001) , métastase ganglionnaire (p < 0,001), stade TNM (p < 0,001), différenciation tumorale (p = 0,003), envahissement lymphovasculaire (p < 0,001), dépôt tumoral (p < 0,001) et bourgeonnement tumoral (p < 0,001). Les variables démontrant un effet significatif sur la SG ont été incluses dans l'analyse multivariée. Le sexe (p = 0,023), le stade pathologique T (p = 0,046), le sCD4 (p = 0,006), le bourgeonnement tumoral (p = 0,034) et le dépôt tumoral (p < 0,0001) ont été identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants associés à la SG chez l'ensemble dans l'analyse de régression multivariée (tableau 4).

Dans l'ensemble SCRC, l'analyse de régression univariée de Cox a identifié les facteurs cliniques associés de manière statistiquement significative à la SG (tableau 4) : iCD8 (p = 0,001), sCD8 (p = 0,040), métastases ganglionnaires (p < 0,001), stade TNM (p < 0,001 ) et le dépôt tumoral (p < 0,001), alors que seuls les métastases ganglionnaires (p < 0,001), l'iCD8 (p = 0,020) et le dépôt tumoral (p < 0,001) ont été identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants associés à la SG dans cet ensemble dans l'étude multivariée analyse de régression (tableau 4). De manière inattendue, il n'y avait aucune association entre la CRP stromale et la CRP tumorale et la SG dans l'ensemble de la cohorte et des sous-groupes.

L'analyse de Kaplan-Meier, qui était basée sur la valeur seuil de la densité des lymphocytes T CD4 + et des lymphocytes T CD8 + dans différentes zones tumorales, a été réalisée pour évaluer les variables de la SG parmi différents groupes. Dans l'ensemble de la cohorte, par rapport au groupe à faible densité, les patients du groupe à haute densité sCD4 et iCD8 ont présenté une SG significativement plus élevée (p = 0,0020, p < 0,001 ; Fig. 4A et B). Dans l'ensemble NSCRC, les patients du groupe sCD4 à haute densité ont obtenu une SG bénéfique par rapport aux patients du groupe à faible densité (p = 0,0004, Fig. 4C). De plus, les patients du groupe iCD8 à haute densité présentaient également une survie favorable par rapport à celle du groupe à faible densité (p = 0, 0008, Fig. 4D). Il n'y avait aucune association entre la sCRP ou la tCRP et la SG dans aucun des sous-groupes (les données n'étaient pas présentées).

Courbes de Kaplan-Meier (KM) pour la survie globale (OS) des patients atteints de cancer colorectal (CRC) avec une densité de TIL faible ou élevée. Analyse A.OS de la densité des lymphocytes T CD4+ stromaux dans l'ensemble de la cohorte ; B. Analyse OS de la densité intratumorale des lymphocytes T CD8 + dans l'ensemble de la cohorte ; C. Analyse OS de la densité des lymphocytes T CD4 + stromaux chez les patients atteints de CRC schistosomal (NSCRC) ; D. Analyse OS de la densité intratumorale des lymphocytes T CD8 + chez les patients atteints d'un CCR non schistosomal (SCRC)

Nous avons ensuite comparé la distribution de la densité des lymphocytes T CD4 + et CD8 + chez les patients atteints de CCR avec et sans schistosomiase (données non présentées). La distribution des lymphocytes T CD4 + dans la zone stromale ou tumorale entre les groupes NSCRC et SCRC n'avait pas de différences significatives. De même, la distribution des lymphocytes T CD8 + dans la zone stromale ou tumorale ne présentait également aucune différence significative entre les groupes NSCRC et SCRC. Le taux de positivité d'expression de la CRP stromale était de 22 % et 30 % dans le groupe NSCRC et le groupe SCRC, respectivement. En outre, le taux de positivité de l'expression de la CRP tumorale était de 14 % et 15 % dans le groupe NSCRC et le groupe SCRC, respectivement.

La schistosomiase entraîne des changements inflammatoires chez les patients atteints de CCR est bien étudiée. Cependant, les preuves directes soutenant les changements inflammatoires causés par la réponse inflammatoire après une infection par la schistosomiase font toujours défaut. De plus, les systèmes pronostiques basés sur l'inflammation pour le CCR étaient prononcés, mais les prédicteurs associés pour le CCR schistosomique n'ont jamais été rapportés auparavant. Dans la présente étude, nous avons constaté que les cellules T CD4 + et CD8 + distribuées dans différentes zones tumorales étaient corrélées à des caractéristiques tumorales moins agressives, mais que la CRP distribuée dans différentes zones tumorales était associée à des caractéristiques tumorales plus agressives. De plus, les résultats suggèrent que iCD4, sCD8, la schistosomiase, le sexe, le stade T pathologique, le stade TNM et le dépôt tumoral étaient des facteurs pronostiques indépendants pour la SG dans l'ensemble de la cohorte ; Dans l'ensemble NSCRC, le sCD4, le bourgeonnement tumoral, le sexe, le stade T pathologique et le dépôt tumoral étaient des facteurs pronostiques indépendants pour la SG ; Dans l'ensemble SCRC, iCD8, les métastases ganglionnaires et le dépôt tumoral étaient des facteurs pronostiques indépendants de la SG. De plus, nous avons constaté qu'il n'y avait pas de différences de densités de TIL et de positivité de l'expression de la CRP, qui étaient réparties dans différentes zones du tissu tumoral, entre les patients atteints de CCR avec et sans schistosomiase.

Nos résultats ont démontré que iCD4 et sCD8 étaient associés à une SG favorable pour les patients atteints de CCR. Cependant, lorsque les patients ont été divisés en NSCRC et SCRC en fonction du statut de l'infection schistosomique, sCD4 et iCD8 étaient des facteurs pronostiques indépendants pour les patients NSCRC et pour les patients SCRC, respectivement. Ces résultats nous rappellent que les TIL distribués dans différentes zones tumorales ont un comportement et une fonction biologiques distincts, et que le microenvironnement immunitaire est différent chez les patients NSCRC et SCRC. En attendant, les résultats nous obligent à stratifier les patients atteints de schistosomiase et pourraient faciliter le conseil et la prise en charge des patients. Les résultats ouvrent également la voie à une chimiothérapie personnalisée chez les patients atteints de CCR avec schistosomiase et sans schistosomiase individuellement en fonction de l'infiltration de TIL, car les patients atteints de CCR avec des niveaux élevés de TIL pourraient avoir de meilleurs résultats avec une chimiothérapie à base de 5-fluorouracile.

Les lymphocytes T CD8+ sont des lymphocytes T cytotoxiques qui attaquent directement les cellules cancéreuses et jouent un rôle central dans l'immunité anticancéreuse [20]. Des études antérieures ont révélé des preuves substantielles que la densité de CD8 + TIL était associée à la survie favorable chez les patients atteints de divers types de cancer [20,21,22]. Conformément aux rapports précédents, cette étude a confirmé l'utilité des densités de lymphocytes T CD8 + en tant que facteurs pronostiques (tableau 4 et figure 4). La densité des lymphocytes T CD4 + a été rapportée comme étant un facteur pronostique non bénéfique dans d'autres types de cancers, par exemple le cancer du poumon, du rein, de la prostate et du sein [23,24,25,26]. Au contraire, l'étude de Taichi Kuwahara et al. a montré que les densités de lymphocytes T CD4 + étaient associées à des résultats cliniques favorables [27]. Ceci est cohérent avec nos résultats. La raison de cet écart reste incertaine, mais cela peut être dû au fait que la fonction des lymphocytes T CD4 + dans le microenvironnement tumoral - c'est-à-dire dans l'activation de la réponse immunitaire ou l'immunosuppression - peut différer selon le type de cancer. En outre, nous avons constaté que la CRP n'était pas associée au résultat clinique. Cela peut être dû au fait que la CRP est un bon prédicteur des résultats cliniques dans la phase aiguë [15, 28, 29], ou peut-être que la CRP sérique est plus appropriée comme prédicteur pronostique. Il était bien connu que l'œuf de schistosome déposé dans l'intestin provoque une réponse immunitaire et conduit à une inflammation chronique, puis à la shisotomiase. Il a été supposé que les densités de TIL chez les patients NSCRC et SCRC étaient différentes. Cependant, nos résultats ont montré que les densités de TIL et les niveaux d'expression de CRP dans les deux ensembles étaient similaires. Cela peut être dû au fait que les patients au moment du diagnostic n'étaient pas au stade aigu, mais au stade chronique. De plus, cela peut s'expliquer par le fait que les patients atteints de schistosomiase sont évidemment plus âgés que les patients sans schistosomiase (tableau 1), et la réponse immunitaire des personnes âgées est plus faible que celle des jeunes.

Notre étude rétrospective présentait plusieurs limites. Premièrement, nous avons reconnu la limitation de l'utilisation d'une approche TMA pour évaluer l'expression d'un biomarqueur qui ne peut être présent que localement dans les échantillons, ce qui soulève la possibilité de faux négatifs, ce qui pourrait éventuellement modifier l'importance des TIL dans le CRC. Deuxièmement, étant donné que tous les résultats ont été générés dans un seul établissement, l'uniformité des résultats peut être faible. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour valider les résultats actuels dans une plus grande cohorte de multicentres. En outre, des études de validation peuvent être réalisées sur des lames de tissus entiers pour optimiser la sélection des régions les plus adaptées à l'évaluation des TIL. Troisièmement, le diagnostic de schistosomiase a été posé en trouvant des œufs de schistosomes sur des lames colorées à l'HE. Cela conduira à manquer des cas positifs et à générer un biais dans les données. Nous avons essayé d'utiliser d'autres méthodes pour détecter les indicateurs liés à la schistosomiase, tels que les données d'imagerie et les tests sérologiques. Cependant, les données d'imagerie n'étaient pas complètes et le sérum n'a pas pu être collecté car l'échantillon utilisé dans cette étude datait d'il y a des années. À l'heure actuelle, des matériaux plus complets liés à la schistosomiase sont en cours de collecte et seront utilisés pour valider les résultats de cette étude.

Dans la présente étude, les densités de cellules T iCD4 + et sCD4 + étaient des facteurs pronostiques bénéfiques indépendants pour les patients NSCRC et les patients SCRC, respectivement. Nous pensons que cette étude est la première à rapporter la signification pronostique des TIL et de la CRP chez les patients atteints de CCR associé à la schistosomiase. Par conséquent, les résultats de cette étude nous rappellent que différents sous-types de TIL, répartis dans différentes zones tumorales, ont distingué le comportement biologique et la valeur pronostique dans le microenvironnement immunitaire des patients NSCRC et SCRC. En attendant, les résultats nous obligent à stratifier les patients atteints de schistosomiase et pourraient faciliter le conseil et la prise en charge des patients.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès des auteurs correspondants sur demande raisonnable.

Cancer colorectal

Cancer colorectal schistosomique

Cancer colorectal non schistosomique

Lymphocytes infiltrant la tumeur

Protéine C-réactive

Micropuce tissulaire

CD4 intratumoral

CD4 stromal

CD8 intratumoral

CD8 stromal

La survie globale

Hématoxyline et éosine

Fixé au formol inclus en paraffine

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Branche de Qingpu de l'hôpital de Zhongshan affilié à l'université de Fudan, n° 1158 East Park Road, district de Qingpu, Shanghai, 200032, République populaire de Chine

Meihong Cheng, Hongyan Jing, Dacheng Bu, Jing Liu, Kui Lu, Jican Liu, Yanchao Xu, Ting Zhu, Junxia Yao, Qilin Zhai et Weixia Wang

Département de pathologie, Hôpital Zhongshan, Université Fudan, Shanghai, 201700, République populaire de Chine

Yingyong Hou

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Wang WW et Zhai QL : développement de projets, analyse de données, rédaction/édition de manuscrits ; Cheng MM et Yao JX : ont évalué toutes les tranches de teinture ; Jing HY, Bu DC, Liu J, Lu K, Liu JC, Xu YC, Zhu T, Hou YY et Yao JX : analyse et collecte de données, édition de manuscrits. Le ou les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Qilin Zhai ou Weixia Wang.

Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique médicale de l'Université de Fudan, conformément à la déclaration d'Helsinki de 1975. Un consentement éclairé écrit préalable a été obtenu de tous les patients.

Un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque participant.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

L'association entre les caractéristiques clinicopathologiques et la protéine C-réactive tumorale et stromale. Sup Fig. 1. Échantillon typique de cancer colorectal associé à la schistosomiase, les flèches rouges indiquent les ovules de schistosomes. Sup Fig. 2. Détermination des valeurs seuils de densité intratumorale de CD4 des MAT et analyses de survie. Sup Fig. 3. Détermination des valeurs seuils de densité de CD4 stromales des TMA et analyses de survie. Sup Fig. 4. Détermination des valeurs seuils de densité intratumorale de CD8 des MAT et analyses de survie. Sup Fig. 5. Détermination des valeurs seuils de la densité stromale de CD8 des TMA et analyses de survie.

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Réimpressions et autorisations

Cheng, M., Jing, H., Bu, D. et al. La valeur prédictive des CD4, CD8 et de la protéine C-réactive dans le pronostic du cancer colorectal schistosomique et non schistosomique. BMC Gastroenterol 23, 194 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02834-z

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Reçu : 13 août 2022

Accepté : 24 mai 2023

Publié: 05 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12876-023-02834-z

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