Deux nouvelles études identifient des voies prometteuses t

Les chercheurs rapportent dans The American Journal of Pathology de nouvelles études conçues pour accroître la compréhension de la phase chronique et parfois progressive de COVID-19 qui peuvent conduire à des options de traitement efficaces

Elsevier

image : Les résultats révèlent un processus de remodelage pulmonaire bronchio-alvéolaire caractérisé par i) une hyperplasie et une métaplasie des cellules épithéliales basales avec extension dans les anciens espaces alvéolaires ; ii) déplétion colocalisée des types alvéolaires de cellules épithéliales normalement présentes dans ces espaces ; iii) la différenciation des cellules progénitrices souches épithéliales en cellules muqueuses avec des mucines caractéristiques des localisations muqueuses et sous-muqueuses ; et iv) la production de cellules épithéliales basales de chimiokine CXCL17 associée à une infiltration de monocytes-macrophages pulmonairesVoir plus

Crédit : "Lung Remodeling Regions in Long-Term Coronavirus Disease 19 Feature Basal Epithelial Cell Reprogramming", par Kangyun Wu, et al., The American Journal of Pathology

Philadelphie, le 6 juin 2023 – Les premières études sur le COVID-19 se sont concentrées sur la phase aiguë de la maladie. Cependant, l'attention s'est maintenant tournée vers les conséquences à long terme de la maladie, qui sont également des causes importantes de morbidité et de mortalité. Deux études rapportées dans The American Journal of Pathology, publié par Elsevier, cherchent à comprendre les moteurs de la phase chronique et parfois progressive de la maladie et à identifier les voies possibles de traitement médicamenteux.

La pandémie de COVID-19 a mis en évidence la nécessité de mieux comprendre les maladies aiguës et chroniques déclenchées par une infection virale respiratoire sévère. La phase aiguë de la maladie avec pneumonie grave et lésions pulmonaires a dominé les premiers efforts de prise en charge et les priorités de recherche. Cependant, la maladie progressive et souvent à long terme est également une cause importante de morbidité et de mortalité. Un pourcentage élevé de patients atteints de COVID-19 n'ont survécu à la maladie infectieuse aiguë que pour éprouver un degré considérable de dysfonctionnement des organes sur une période plus prolongée pendant et après l'hospitalisation initiale.

Dans la première étude mise en évidence ici, les chercheurs fournissent une feuille de route pour la pathogenèse de la maladie pulmonaire post-virale et la base d'un traitement médicamenteux pour le COVID-19 à long terme et les conditions post-virales associées. Dans la deuxième étude, les enquêteurs ont utilisé un modèle de hamster de COVID-19 humain pour étudier la cause des anomalies de la coagulation et des indicateurs microscopiques de lésions vasculaires pulmonaires associées à des cas graves de COVID-19 chez l'homme. Les résultats ont montré que les dommages vasculaires indirects, peut-être secondaires à un dysfonctionnement immunitaire, étaient un contributeur majeur aux dommages vasculaires, suggérant que de nouvelles thérapies ciblant le système immunitaire dérégulé pourraient s'avérer efficaces.

Dans l'étude dirigée par Michael J. Holtzman, MD, médecine pulmonaire et de soins intensifs, département de médecine et département de biologie cellulaire et de physiologie, faculté de médecine de l'Université de Washington, Saint Louis, les enquêteurs ont examiné une série d'autopsies de patients réalisées longtemps après Apparition de la COVID-19.

Le Dr Holtzman a expliqué : « Notre recherche a été inspirée par le besoin pressant de comprendre la crise du COVID-19, et surtout de définir la cause de la maladie. Nous avons examiné une série de cas mortels consécutifs qui sont venus à l'autopsie entre 27 et 51 jours après admission à l'hôpital.Chez chaque patient, nous avons identifié un schéma bronchio-alvéolaire stéréotypé de remodelage pulmonaire avec hyperplasie des cellules épithéliales basales, activation immunitaire et différenciation mucineuse.Les régions de remodelage comportaient également une infiltration et une apoptose macrophages et une déplétion marquée de l'épithélium alvéolaire de type 1 et 2 Ce schéma était très similaire à nos modèles expérimentaux de maladie pulmonaire progressive après une infection virale respiratoire.

Les chercheurs ont noté plusieurs impacts scientifiques clés basés sur l'identification des régions de remodelage avec une hyperplasie des cellules épithéliales basales et une métaplasie s'étendant dans d'anciens espaces alvéolaires ; abandon concomitant des deux types de cellules épithéliales alvéolaires normalement présentes dans ces espaces ; différenciation des cellules souches épithéliales progénitrices en cellules muqueuses avec un mélange de types muqueux et sous-muqueux de production de mucine; et l'infiltration de macrophages liée à la production de chimiokines spécifiques aux cellules épithéliales basales.

Le Dr Holtzman a commenté : « Associées aux résultats de nos modèles animaux de maladie pulmonaire post-virale précédemment publiés, ces études fournissent une feuille de route pour la pathogenèse de la maladie pulmonaire post-virale et la base d'une stratégie de modification de la maladie à long terme. Terme COVID-19 et conditions post-virales connexes. La recherche définit un schéma de maladie qui implique des cibles cellulaires et moléculaires spécifiques pour la thérapie. En effet, nous développons actuellement une thérapie médicamenteuse qui vise précisément à fixer ces cibles.

Au fur et à mesure que la pandémie progressait, les médecins ont fréquemment signalé des preuves cliniques d'anomalies de la coagulation et des indicateurs microscopiques de lésions vasculaires pulmonaires associées à des cas humains graves de COVID-19, a noté Erin E. Ball, DVM, PhD, Département de pathologie, microbiologie et immunologie, Université de Californie, Davis et ses collègues. Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Ball a injecté le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) qui cause le COVID-19 dans un modèle de hamster doré syrien de COVID-19 humain pour déterminer la cause des lésions vasculaires pulmonaires. Trois à sept jours après l'inoculation, ils ont détecté l'antigène et l'ARN du SRAS-CoV-2 dans les cellules épithéliales des voies respiratoires, les pneumocytes et les macrophages, mais non associés aux vaisseaux sanguins.

Leurs résultats ont montré que les régions d'inflammation pulmonaire active dans l'infection par le SRAS-CoV-2 étaient caractérisées par des preuves ultrastructurales de lésions endothéliales avec marginalisation plaquettaire et infiltration de macrophages périvasculaires et sous-endothéliaux. L'antigène ou l'ARN du SRAS-CoV-2 n'était pas détectable dans les vaisseaux sanguins affectés. Les enquêteurs avaient initialement supposé que les lésions vasculaires microscopiques importantes notées chez les hamsters entre trois et sept jours après l'inoculation du SRAS-CoV-2 seraient le résultat d'une infection virale directe des cellules comprenant les vaisseaux sanguins ; cependant, ce n'était pas le cas.

Le Dr Ball a ajouté : « Ces résultats suggèrent que les dommages vasculaires indirects, peut-être secondaires à un dysfonctionnement immunitaire, sont un contributeur majeur aux dommages vasculaires observés chez les hamsters inoculés au SRAS-CoV-2 et à une infection potentiellement grave au COVID-19 chez l'homme. dans la production excessive de cytokines pro-inflammatoires, de dommages endothéliaux et d'hyperactivation plaquettaire est une force motrice plausible derrière l'état d'hypercoagulabilité et la microthrombose observée chez certains patients COVID-19.

Bien qu'il s'agisse d'une étude observationnelle, ces résultats, et en particulier l'absence d'association virale avec des vaisseaux enflammés ainsi que les données publiées, soutiennent collectivement un mécanisme principalement indirect reliant l'inflammation et l'hypercoagulabilité dans les cas graves de COVID-19. Ces résultats suggèrent que de nouvelles thérapies ciblant le système immunitaire dérégulé pourraient s'avérer des contre-mesures médicales efficaces contre le COVID-19.

Journal américain de pathologie

10.1016/j.ajpath.2023.02.005

Étude observationnelle

Cellules

Les régions de remodelage pulmonaire dans la maladie à coronavirus à long terme 2019 présentent la reprogrammation des cellules épithéliales basales ET le syndrome respiratoire aigu sévère Vasculopathie du coronavirus 2 dans un modèle de hamster doré syrien

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