Biobanque d'organoïdes tumoraux - Nantong Histologie Consommables Co., Ltd

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 1819 (2023) Citer cet article

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Les organoïdes sont un nouveau type de modèle 3D pour la recherche sur les tumeurs, qui pallie les lacunes des lignées cellulaires et des modèles de xénogreffes, et favorise le développement d'une médecine de précision personnalisée. La culture, l'expansion et le stockage à long terme des organoïdes fournissent les conditions nécessaires à la création de biobanques. Les biobanques standardisent la collecte et la conservation des échantillons normaux ou pathologiques, ainsi que les informations cliniques associées. La biobanque d'organoïdes tumoraux dispose d'un bon système de contrôle de la qualité, ce qui est propice à la transformation clinique et à l'application à grande échelle d'organoïdes tumoraux, tels que la modélisation de maladies, le développement de nouveaux médicaments et le criblage de médicaments à haut débit. Cet article résume les types de tumeurs courants des biobanques d'organoïdes dérivés de patients (PDO) et les informations nécessaires à la construction de biobanques, telles que le nombre d'organoïdes, la morphologie, le taux de réussite de la culture et de la réanimation, les types pathologiques. Dans nos résultats, nous avons constaté que les biobanques d'organoïdes tumoraux dérivés du patient (PDTO) étaient de plus en plus établies, les Pays-Bas, les États-Unis et la Chine en établissant le plus. Des biobanques de cancers colorectaux, du pancréas, du sein, des gliomes et de la vessie se sont davantage constituées, ce qui reflète la relative maturité des techniques de culture de ces tumeurs. En outre, nous avons fourni des informations sur les précautions et l'orientation future du développement de la construction de la biobanque PDTO.

La tumeur est une maladie hétérogène1,2,3,4,5, qui menace gravement la vie et la santé humaines. Ces dernières années, des progrès substantiels ont été réalisés dans la thérapie immunologique et ciblée des tumeurs malignes. Le principal obstacle au développement de nouveaux médicaments est la traduction clinique des résultats scientifiques, et la clé pour surmonter cet obstacle est la sélection de modèles de recherche préclinique de haute qualité6,7. Les modèles de recherche existants, tels que les lignées cellulaires immortalisées, la xénogreffe tumorale dérivée du patient (PDX) et les modèles animaux, ont leurs propres avantages et inconvénients (tableau 1). Les lignées cellulaires immortalisées peuvent être modifiées génétiquement et permettre un criblage de médicaments à haut débit, avec les avantages d'un accès facile et d'une forte reproductibilité expérimentale. Mais la plupart des lignées cellulaires tumorales ont perdu l'hétérogénéité des tumeurs primaires après une culture sélective à long terme dans un environnement unique in vitro. Un autre modèle préclinique est le PDX, qui peut imiter l'hétérogénéité tumorale et le microenvironnement, mais qui est très coûteux, prend du temps et a un faible taux de réussite. Bien que le modèle animal établi en injectant des lignées de cellules tumorales ou des sphères de cellules tumorales dans des souris immunodéficientes puisse créer un environnement in vivo relatif, cela peut encore affecter la précision de l'expérience en raison des différences d'espèces ou du manque de microenvironnement immunitaire. Par conséquent, les chercheurs se sont engagés à développer un modèle préclinique qui puisse véritablement refléter les caractéristiques des patients, et les organoïdes ont été largement reconnus par la communauté médicale comme un nouveau type de modèle 3D. Les organoïdes tumoraux sont formés en extrayant mécaniquement et enzymatiquement les cellules tumorales du tissu tumoral frais et en les cultivant dans des matrices spécifiques, ce qui peut refléter l'hétérogénéité du tissu tumoral parental8,9,10. Les PDO sont des modèles de haute qualité pour la recherche préclinique. De nombreuses découvertes majeures en médecine fondamentale et translationnelle ont bénéficié de recherches exploratoires sur de grandes biobanques11,12,13,14,15. À l'heure actuelle, de nombreux groupes universitaires et commerciaux ont créé leurs propres biobanques PDTO, mais la normalisation du contrôle de la qualité de la biobanque nécessite encore une norme unifiée. L'établissement de normes aidera à la promotion de modèles organoïdes. Cet article résume l'état actuel du développement des biobanques PDTO et donne un aperçu des précautions et de l'orientation future du développement.

En tant que nouveau modèle de culture 3D, les organoïdes16,17,18 sont des organes miniatures in vitro composés de cellules épithéliales. Sato et al.19 ont d'abord proposé que les cellules souches intestinales de souris LGR5 + puissent proliférer indéfiniment à travers les organoïdes. Il existe de plus en plus de preuves que les PDTO conservent les caractéristiques histologiques et génomiques20,21,22,23,24,25 de la tumeur parentale pour une utilisation dans la médecine personnalisée26 et le développement de nouveaux médicaments27,28,29,30, avec un grand potentiel par rapport à d'autres modèles31. Dans la recherche fondamentale, l'analyse du séquençage des exons et du transcriptome peut être utilisée pour trouver des mutations clés et des modifications du transcriptome, ce qui est utile pour explorer davantage le mécanisme de la genèse tumorale, du développement et de la résistance ou de la sensibilisation au traitement32,33,34. Les biobanques PDTO gèrent et utilisent de manière centralisée les informations sur les organoïdes. Depuis Sato et al. ont développé le premier modèle organoïde19 à partir de l'intestin grêle de souris en 2009, des progrès substantiels ont été réalisés dans le domaine35,36,37. À l'heure actuelle, de nombreux groupes commerciaux et universitaires ont créé leurs propres biobanques PDTO. Ici, nous avons résumé les biobanques PDTO actuelles et les informations connexes (fichier supplémentaire 1).

Les organoïdes, en tant que "patients en laboratoire", peuvent mieux refléter l'hétérogénéité tumorale et la réponse aux médicaments. La biobanque d'organoïdes, établie par l'Institut Hubrecht, le Centre médical universitaire d'Utrecht et l'Académie royale des arts et des sciences des Pays-Bas, est l'une des biobanques d'organoïdes les plus complètes. Il a recueilli plus de 1 000 organoïdes provenant d'une variété d'organes et de maladies, y compris les tumeurs du sein, du côlon, de la tête et du cou, les tumeurs intestinales, hépatiques, pulmonaires, ovariennes et pancréatiques, ainsi qu'un grand nombre d'organoïdes intestinaux chez les patients atteints de mucoviscidose38, 39. En outre, la biobanque d'organoïdes établie par des groupes commerciaux tels que Sigma-Aldrich, l'American Typique Culture Collection, Cellesce et DefiniGEM a stocké de grandes quantités de PDO à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) ou de tissus primaires, couvrant des individus sains et des patients. Des détails sur la culture organoïde étaient également disponibles. Certaines lignées d'organoïdes ont été dérivées des CSPi, élargissant les sources d'organoïdes et leurs applications potentielles.

Les tumeurs cérébrales étaient la 10e cause de décès en 202040. Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale maligne primaire la plus courante chez les adultes, qui a la survie à 1 an (40,9 %) et la survie à 5 ans (6,6 %) les plus faibles par rapport à autres tumeurs cérébrales primitives41,42,43. Depuis plus d'une décennie, la norme de soins est la résection chirurgicale associée à la chimiothérapie et à la radiothérapie. L'hétérogénéité entre les tumeurs44 et au sein des tumeurs45,46,47 peut entraîner de mauvais résultats dans de nombreux essais cliniques48. Par conséquent, il existe un besoin urgent de modèles de recherche précliniques fiables pouvant refléter de manière adéquate l'hétérogénéité tumorale. Jacob et al.12 ont rapporté une méthode pour cultiver des PDTO directement à partir de tissu tumoral cérébral frais sans dissociation unicellulaire. Des analyses histologiques, moléculaires et génomiques ont montré que les organoïdes du gliome préservaient les caractéristiques clés des tumeurs parentales, qui pourraient être utilisées pour prédire l'efficacité thérapeutique. De plus, Abdullah et al.49 ont établi une biobanque PDTO de gliomes de bas grade qui a préservé les caractéristiques moléculaires et histologiques des tumeurs primaires. Surtout, les organoïdes qu'ils ont cultivés ont conservé un environnement cellulaire diversifié, permettant de futures études du microenvironnement du gliome.

Les tumeurs de la tête et du cou comprennent les tumeurs du cou, les tumeurs oto-rhino-laryngologiques, les tumeurs buccales et maxillo-faciales. Bien que le taux de survie global à 5 ans du carcinome du nasopharynx soit supérieur à 80 %50, 10 % ~ 15 % des patients présentent une récidive tumorale et le taux de survie global à 5 ans n'est que de 13,2 % ~ 38 %51,52. Le taux élevé de récidive est responsable du mauvais pronostic de la plupart des cancers du nasopharynx53. Wang et al.54 ont établi une biobanque PDTO de 39 carcinomes nasopharyngés primaires et récurrents et ont découvert que tous les carcinomes nasopharyngés portaient le virus d'Epstein-Barr et maintenaient le virus en expansion. De plus, leurs marqueurs de cellules souches étaient davantage exprimés dans les organoïdes récurrents que dans les primaires. On peut voir que les PDTO peuvent être passés de manière stable et contribuer à l'étude de la tumorigenèse et du développement.

Certains groupes de recherche ont créé leurs propres biobanques de PDTO, avec des lignées d'organoïdes allant de dizaines à des centaines. L'équipe de Hans Clevers a créé la première biobanque d'organoïdes du cancer colorectal en 2015, qui a réussi à cultiver 22 organoïdes du cancer colorectal avec un taux de réussite global de 90 %, et le taux de survie après réanimation peut atteindre plus de 80 %20. Vlachogiannis et al.21 ont collecté 110 tissus frais de 71 patients pour établir une biobanque PDTO dérivée de patients atteints de cancers métastatiques, colorectaux et gastro-œsophagiens post-traitement. Leurs PDTO pourraient également être établis avec un faible rapport tumeur/stroma. Des universitaires chinois55 ont également établi une biobanque « d'organoïdes appariés » à partir de 20 patients atteints d'un cancer colorectal précoce et stable sur microsatellite. Ils ont découvert que les organoïdes de fusion R-Spondin étaient similaires aux organoïdes normaux du côlon, avec une tendance à mûrir lorsque Wnt se retire, tandis que les organoïdes mutants Adenomatous Polyposis Coli étaient verrouillés au stade de la cellule progénitrice. Yao et al.56 ont établi une biobanque de patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé recevant une chimioradiothérapie néoadjuvante (NACT). Ils ont utilisé des organoïdes pour prédire la réponse à la chimioradiothérapie avec une précision de 84,43 %, une sensibilité de 78,01 % et une spécificité de 91,97 %. Geevimaan et al.57 ont validé l'efficacité de l'oxaliplatine comme chimiothérapie adjuvante de première intention du cancer du côlon avancé par organoïdes. Ils ont découvert que les patients sensibles à l'oxaliplatine et résistants aux médicaments étaient deux populations distinctes, et la génomique avait identifié 18 signatures génétiques qui prédisaient la réponse aux médicaments. Mo et al.58 ont établi une biobanque de 50 cancers primaires du côlon et métastases hépatiques appariées, et une analyse multi-omique a confirmé que les organoïdes peuvent refléter la tumeur. Laoukili et al.59 ont collecté des ascites peropératoires de patients présentant des métastases péritonéales de cancer du côlon, générant une biobanque composée de 35 régions tumorales primaires et de 59 métastases péritonéales appariées de 12 patients. Ils ont découvert que le sous-type moléculaire consensuel 4 améliorait la sensibilité à l'oxaliplatine en inhibant la capacité de réduction. D'autres équipes de recherche60,61,62 ont également découvert que les PDTO reflétaient l'hétérogénéité tumorale. Il est démontré les avantages du PDTO, y compris le dépistage de médicaments à haut débit et la médecine de précision. Usui et al.63 ont découvert que les inhibiteurs de signalisation Hedgehog (AY9944, GANT61) en combinaison avec le 5-FU, l'irinotécan ou l'oxaliplatine réduisaient la viabilité cellulaire du PDTO. Yan et al.64 ont établi une biobanque complète d'organoïdes du cancer gastrique primaire qui comprenait des échantillons de tissus de 34 patients atteints de métastases normales, dysplasiques, tumorales et ganglionnaires. La biobanque a fourni une analyse détaillée de l'exome entier et du transcriptome, fournissant une source d'échantillons pour l'étude du développement et des métastases du cancer gastrique.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus courant et la deuxième cause de décès lié au cancer dans le monde65. Le traitement actuellement disponible pour le CHC n'est pas satisfaisant. Nuciforo et al.66 ont réussi à cultiver des PDTO à partir de biopsies par ponction de patients atteints de CHC, qui reproduisaient les caractéristiques histologiques et maintenaient les caractéristiques génomiques sur une culture à long terme pouvant aller jusqu'à 32 semaines. Le passage stable à long terme des organoïdes aide à reproduire les expériences scientifiques.

Le cancer du pancréas est une tumeur maligne très agressive qui se classe au septième rang mondial des décès67,68,69,70,71. De nouveaux traitements sont nécessaires de toute urgence pour améliorer la survie. Le néoplasme mucineux papillaire intraductal (IPMN) est un précurseur du cancer pancréatique kystique72,73. Beato et al.74 ont établi une biobanque d'organoïdes appariés d'IPMN, dans laquelle des organoïdes pourraient également être générés à partir de tissus congelés spécialement traités. Le tissu a été placé dans un cryotube contenant 1 ml de solution de congélation et placé sur de la glace pendant 30 min, puis stocké à -80 ° C pendant la nuit avant le stockage dans l'azote liquide. Pour la culture organoïde, le tissu a été décongelé à 50 % à 37 ° C, puis dans un plat pour une manipulation ultérieure. Puisqu'il n'y a pas de méthodes couramment utilisées et bien définies pour la cryoconservation et la réanimation des tissus, la culture d'organoïdes à partir de tissus congelés est difficile et rare. Une autre équipe de recherche a établi une biobanque d'organoïdes IPMN à partir de 7 canaux pancréatiques normaux et de 10 échantillons de tumeurs non appariées, puis a effectué la validation de la caractérisation moléculaire75. Hirt et al.76 ont établi une biobanque d'organoïdes du cancer du pancréas humain couvrant des sous-types représentatifs et ont développé un processus de dépistage automatisé pour la culture d'organoïdes, l'administration de médicaments. De plus, d'autres équipes de recherche77,78 ont également établi des biobanques d'organoïdes du cancer du pancréas. Vaes et al.79 ont établi une biobanque d'organoïdes du cancer du pancréas à partir de patients atteints de cachexie et de non-cachexie. Ils ont découvert que les PDTO exprimaient une variété de gènes liés à la cachexie, notamment l'interleukine (IL)-6, le facteur de nécrose tumorale-α, l'IL-8, l'IL-1α, l'IL-1β, la protéine chimiotactique des monocytes-1, le facteur de différenciation de croissance 15 et la leucémie. facteur inhibiteur. Cela a fourni un outil précieux pour étudier les mécanismes moteurs de la cachexie cancéreuse.

Les néoplasmes neuroendocriniens gastroentéropancréatiques sont des maladies mortelles mais peu étudiées. Kawasaki et al.80 ont établi une biobanque contenant 25 lignées organoïdes de tumeurs neuroendocrines. Ils ont établi le premier modèle de tumeur fonctionnelle de la gastrine. Le séquençage du génome entier (WGS) a montré des altérations génétiques fréquentes dans le gène suppresseur de tumeur, la protéine tumorale p53 (TP53) et le gène de susceptibilité au rétinoblastome. L'élimination des deux gènes ci-dessus ou la surexpression de facteurs de transcription clés a conféré un phénotype organoïde normal. On peut voir que les organoïdes peuvent combiner la génétique et les phénotypes biologiques pour approfondir la compréhension génétique de la maladie.

Le cancer du poumon est la tumeur maligne la plus courante et la première cause de décès par cancer dans le monde81. Les principales causes de mortalité élevée sont la résistance aux médicaments et la conception clinique inefficace des médicaments82,83. Il a été constaté que le cisplatine présentait une concentration inhibitrice demi-maximale plus élevée dans les PDTO dérivés du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) par rapport aux lignées cellulaires84. Par conséquent, le criblage de médicaments à base d'organoïdes peut fournir une direction thérapeutique plus précise pour le traitement médicamenteux clinique. Kim et al.85 ont établi 84 lignées PDO de patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire avancé. L'analyse de séquençage WGS et ARN a révélé que les PDTO conservaient en grande partie les modifications somatiques des patients, en particulier les modifications du gène conducteur. De plus, ils ont identifié de nouvelles cibles moléculaires à l'aide d'organoïdes, ce qui reflète la valeur des PDTO en médecine translationnelle. Li et al.86 ont créé une biobanque d'organoïdes à partir de 10 patients atteints de NSCLC, dont 9 avaient des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Comparé aux médicaments naturels avec celui des lignées cellulaires (H1299, H460 et H1650), ils ont constaté que les PDTO étaient sensibles à la berbérine tandis que les lignées cellulaires montraient une résistance. Cela reflète les PDTO qui devraient devenir la prochaine génération de modèles de recherche préclinique sur les tumeurs qui méritent d'être reproduits.

Les tumeurs rénales sont l'une des tumeurs solides les plus courantes chez les enfants et manquent de modèles de recherche préclinique qui captent l'hétérogénéité tumorale. La biobanque PDTO établie par Calandrini et al.87 contenait plus de 50 tumeurs avec différents sous-types de cancer du rein et des organes rénaux normaux correspondants, y compris la tumeur de Wilms, le rhabdomyome malin, le carcinome à cellules rénales et le néphrome mésodermique congénital. Il s'agit également de la première biobanque pédiatrique PDTO. On constate que la constitution de biobanques organoïdes du cancer du rein est très difficile.

La plupart des cancers de la vessie sont des cancers urothéliaux, dont la plupart sont des cancers de la vessie sans envahissement musculaire88,89,90. Elle se caractérise par une morbidité, un taux de récidive et un coût de traitement élevés. Lee et al.91 ont établi une biobanque d'organoïdes du cancer de la vessie dérivés de tumeurs primaires ou de récidives multiples, reflétant pleinement l'hétérogénéité tumorale. Weber et al.92 ont construit une biobanque d'organoïdes du cancer de la vessie, qui a été établie à partir de patients atteints d'un carcinome de bas grade non invasif musculaire ou de haut grade invasif musculaire. Une biobanque organoïde de 53 patients atteints d'un cancer de la vessie a également été créée et a révélé des mutations courantes du cancer de la vessie, telles que TP53 et le récepteur 393 du facteur de croissance des fibroblastes. Actuellement, très peu de biobanques organoïdes du cancer de la vessie sont établies. Les chercheurs ont réussi à générer des organoïdes normaux et néoplasiques à partir d'échantillons d'urine de chien94,95.

Le cancer de la prostate (PCa) est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes dans le monde. Les modalités de traitement courantes sont les médicaments et la thérapie de privation d'androgènes. Cependant, la résistance à la castration est susceptible de se produire. Une fois survenu, le temps de survie depuis le début de la progression est généralement de 2 à 3 ans96. Beshiri et al.97 ont établi une biobanque dérivée d'échantillons de ponction PCa et contenait 4 lignées organoïdes résistantes à la castration de 3 patients. Ils ont découvert qu'une forte proportion de cellules tumorales résistantes à la castration nécessitait une activité de p38 pour s'établir et se reproduire de manière optimale in vitro. A l'heure actuelle, la constitution de biobanques d'organoïdes de tumeurs urinaires est très peu nombreuse, ce qui montre que la constitution de lignées d'organoïdes de tumeurs urinaires est très difficile.

Le cancer du col de l'utérus est une tumeur maligne gynécologique courante qui manque de systèmes de culture d'origine humaine. Lõhmussaar et al.98 ont établi un protocole de culture organoïde pour la culture à long terme de tissu tumoral normal et Pap brush. Le PDTO qu'ils ont cultivé a préservé le génome pathogène du papillomavirus humain. Les organoïdes normaux peuvent être entraînés par une transformation maligne99,100 en introduisant des mutations oncogènes à l'aide de l'édition CRISPR-Case9. Il est très prometteur pour les organoïdes d'explorer les mécanismes cancérigènes.

Le cancer de l'ovaire, en particulier le cancer séreux de l'ovaire de haut grade, est la principale cause de décès d'origine gynécologique101. Non seulement il est limité dans les options de traitement, mais il est également sujet aux rechutes. Nelson et al.102 ont cultivé des organoïdes à partir d'échantillons de ponction ou d'ascite de patientes naïves et retraitées pour un cancer de l'ovaire. Ils ont construit une biobanque contenant 76 différentes lignées de PDTO. Le taux de réussite de la culture était de 26,2 %. Ils peuvent être cultivés avec succès à partir de cellules post-digérées congelées, ce qui nous donne de nouvelles idées pour améliorer le taux de réussite de la culture organoïde.

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus courante et la deuxième plus mortelle chez les femmes103. Actuellement, le traitement standard du cancer du sein repose uniquement sur des caractéristiques cliniques et pathologiques, telles que le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone (PR) et le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2)104, ce qui n'est pas suffisant pour obtenir des résultats précis. traitement individualisé. Dekkers et al.105 ont fourni un protocole optimisé pour la culture d'organoïdes du cancer du sein humain. La biobanque PDTO qu'ils ont constituée couvrait les principaux sous-types pathologiques du cancer du sein (triple négatif, ER+/PR+ et HER2+). Sachs et al.106 ont généré plus de 100 organoïdes de cancer du sein primaire et métastatique en utilisant leur propre protocole de culture. Les organoïdes du cancer du sein correspondaient à l'histopathologie de la tumeur mère. Les modifications du nombre de copies d'ADN et les modifications de séquence ont été largement préservées même après un passage à long terme. D'autres équipes de recherche ont créé des biobanques d'organoïdes du cancer du sein107,108 après NACT et ont découvert que les PDTO peuvent prédire la réponse des patientes à NACT. En tant que sous-type particulier de cancer du sein, le cancer du sein triple négatif (TNBC) a moins d'options de traitement que les autres sous-types. Kim et al.109 ont exploré l'activité de la voie, le microenvironnement et la pertinence clinique du TNBC dans leur propre biobanque, et ont systématiquement proposé un modèle prédictif et des marqueurs pronostiques. Une autre biobanque d'organoïdes tumoraux de TNBC a fourni une caractérisation complète du génome, du transcriptome et de la cellule110. Les organoïdes TNBC ont perdu les caractéristiques de la PDO mammaire normale et étaient principalement riches en cellules progénitrices luminales. Les différences entre les organoïdes normaux et tumoraux facilitent l'étude des mécanismes de la tumorigenèse.

Les PDTO peuvent être étendus pendant longtemps et permettre le cryostockage, ce qui crée les conditions pour la constitution de biobanques. Les biobanques d'organoïdes peuvent être partagées par des chercheurs du monde entier, ce qui est particulièrement important pour les chercheurs qui n'ont pas facilement accès aux échantillons de tissus humains. Des données d'échantillons authentiques, complètes et traçables de haute qualité jouent un rôle essentiel dans l'exactitude et la fiabilité de la recherche clinique. Les critères de base pour l'établissement d'une biobanque sont la sécurité, l'exactitude et la commodité. Les informations relatives aux activités, processus et procédures de la biobanque doivent être documentées dans un format facile à comprendre. De plus, du personnel dédié est nécessaire pour gérer et tester régulièrement la biobanque pour la contamination par échantillonnage. On constate que la mise en place de biobanques nécessite un ensemble complet de processus de gestion (Fig. 1). Le contenu du système de gestion comprend les politiques et réglementations, les techniques expérimentales et la gestion des échantillons. Ainsi, la création de biobanques PDTO est un projet chronophage et à forte intensité de main-d'œuvre. Une fois les biobanques PDTO établies, elles peuvent fournir des modèles précliniques fiables et précis pour la recherche clinique, propices à la recherche exploratoire à grande échelle.

Processus de gestion et système de contrôle qualité des biobanques d'organoïdes.

Le taux de réussite de la culture et de la réanimation des organoïdes tumoraux est très important pour la mise en place de biobanques. Par conséquent, le contrôle de la qualité du processus de culture PDTO (Fig. 2) a été une priorité absolue. L'acquisition de tissus frais est la première étape. Selon notre expérience, les tissus frais doivent être placés dans une solution de conservation et transportés au laboratoire sur de la glace dès que possible. En principe, les tissus frais peuvent être conservés dans la solution de conservation pendant trois jours, mais le temps d'ischémie doit être minimisé. Plus le temps est long, plus l'activité cellulaire est mauvaise, ainsi que plus le taux de réussite de la culture est faible. Une fois les tissus transférés au laboratoire, ils seront lavés dans du PBS ou un milieu de nettoyage avec des antibiotiques. Le nombre de lavages est augmenté ou diminué selon la propreté du tissu. Les parties non épithéliales telles que la graisse et les muscles doivent d'abord être retirées des tissus. Les cellules tumorales sont généralement obtenues sous la double action de la digestion mécanique et enzymatique. Les impuretés sont éliminées par des manipulations telles que la lyse et la déformation des globules rouges. Les cellules sont ensuite remises en suspension à l'aide d'une matrice (généralement Matrigel ou BME). Après avoir planté des plaques, les organoïdes sont cultivés à l'aide d'un milieu amplifié spécifique. Il est nécessaire de changer la solution tous les 2 à 4 jours. Les organoïdes peuvent se former en 3 à 5 jours après avoir été ensemencés dans la plaque et peuvent être repiqués après 7 à 14 jours. Le taux de passage est déterminé en fonction de la densité d'organoïdes. Les PDTO ont une diversité morphologique, qui peut être solide, kystique ou mixte. Triple Express ou Cell Recovery Solution est généralement utilisé pour les organoïdes solides. Combinés à la force mécanique, les organoïdes peuvent être dispersés en petits fragments ou en cellules individuelles. Les organoïdes sont stockés dans une solution de cryoconservation à - 80 ° C pendant la nuit, puis transférés dans de l'azote liquide pour un stockage à long terme. De plus, le taux de réussite de la réanimation organoïde est également très important. Le principe de la congélation et de la décongélation lentes doit être suivi, tout comme les lignées cellulaires. Après la réanimation, les PDTO doivent se développer en 1 à 2 semaines pour restaurer leur capacité d'expansion.

Processus de culture des organoïdes tumoraux. De gauche à droite, extraction de cellules tumorales, ainsi que passage organoïde, cryoconservation et réanimation.

Certains problèmes (fichier supplémentaire 1) existent dans le processus de culture des organoïdes, tels que la manière de surmonter la contamination des organoïdes normaux dans les PDTO. En plus de sélectionner les PDTO en ajoutant et en soustrayant des cytokines dans le milieu de culture, il peut également être sélectionné au microscope. Une observation attentive est essentielle dans le processus de culture organoïde. Il faut veiller à éviter la contamination dans les trois jours suivant la plantation des organoïdes dans des assiettes, et un traitement en temps opportun doit être administré pour éviter la contamination croisée. En général, la culture organoïde a de nombreuses exigences détaillées, telles que la force mécanique, le temps de digestion, la densité d'ensemencement. Des erreurs dans n'importe quelle procédure peuvent conduire à un échec expérimental.

La plupart des nouveaux médicaments anticancéreux ne peuvent pas être utilisés avec succès en clinique. Le facteur clé est le manque de modèles précliniques efficaces dans les premiers processus de recherche et développement (R&D). En tant que nouveau type de modèle 3D de recherche préclinique, des études antérieures ont démontré que les PDTO peuvent refléter les caractéristiques phénotypiques du tissu tumoral parental, suggérant que les organoïdes ont un grand potentiel dans le dépistage des médicaments111,112,113,114,115. Certains chercheurs ont également créé une biobanque de PDTO pour le cancer du côlon afin de trouver des biomarqueurs pouvant prédire l'efficacité des inhibiteurs de l'EGFR116,117. Cela suggère que les biobanques PDTO conviennent au développement de nouveaux médicaments et au criblage de médicaments à haut débit. La plupart des expériences de culture et d'intervention organoïdes peuvent être achevées en 4 semaines, ce qui indique que les PDTO peuvent fournir des conseils significatifs pour les médicaments cliniques dans un court laps de temps. Pour les patients non sensibles à la chimioradiothérapie, les PDTO permettent non seulement de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques, mais aussi de mener des recherches fondamentales. Yu et al.118 ont découvert que l'inhibition du rétrovirus H endogène spécifique à l'homme empêchait la croissance des cellules cancéreuses du côlon et des PDTO. Il a été démontré que la fibrilline-1/facteur de croissance de l'endothélium vasculaire-2/transducteur de signal et activateur de la voie de signalisation de la transcription 2 peut induire une résistance à la chimiothérapie dans les PDTO ovariens en participant à la glycolyse et à l'angiogenèse33. On constate que la mise en place de biobanques PDTO est propice à l'exploration du mécanisme de la tumorigenèse et du développement. Cela permet de découvrir de nouveaux médicaments anticancéreux, de réduire le risque d'échec des essais cliniques et d'économiser du temps et des coûts de R&D (Fig. 3).

Création et application d'une biobanque d'organoïdes tumoraux.

A ce jour, nous avons constitué 43 biobanques tumorales organoïdes (Dossier complémentaire 1), dont 20 tumeurs malignes digestives, 2 tumeurs malignes respiratoires, 5 tumeurs de l'appareil urinaire, 8 tumeurs de l'appareil génital, 3 dont les tumeurs malignes de la tête et du cou, en plus de couvrir 5 biobanques complètes. Un nombre croissant de biobanques PDTO ont été créées (Fig. 4). Cela reflète la maturité croissante des techniques de culture organoïde. Parmi tous les pays qui ont construit des biobanques PDTO (Fig. 5), les Pays-Bas, les États-Unis et la Chine avaient les trois premiers nombres de cultures de biobanques PDTO. Dans nos résultats, nous avons constaté que les systèmes digestif et génital construisaient le plus de biobanques (Fig. 6). Parmi eux, le cancer colorectal, le cancer du pancréas, le cancer du sein, le gliome et le cancer de la vessie étaient les tumeurs les plus établies (Fig. 7), avec la technologie de culture la plus mature. Le contenu commun des biobanques d'organoïdes établies a été présenté à la Fig. 8. Selon notre analyse statistique, toutes les biobanques d'AOP contenaient des informations sur les sources et les types de tissus, les caractéristiques cliniques et le nombre de lignées d'organoïdes. Par rapport à la morphologie organoïde, au taux de réussite de la culture et aux expériences de vérification, la réanimation de la biobanque organoïde et la détection de la contamination étaient mal documentées. La détection de contamination n'a été enregistrée que dans 20,9 % des rapports, et le taux de réussite de la réanimation était encore plus faible, à seulement 4,7 %. Les informations nécessaires doivent être communiquées aux biobanques PDTO.

Tendances temporelles de la constitution des biobanques.

Répartition nationale des biobanques PDTO.

Répartition des systèmes d'organes dans les biobanques PDTO.

Statut des biobanques d'organoïdes par espèce tumorale.

Contenu commun des biobanques PDTO.

Les PDTO peuvent être utilisés pour la modélisation du cancer, le dépistage et le développement de médicaments, les biobanques, etc. Jusqu'à présent, les oncologues ont fait de grands efforts pour établir des biobanques d'organoïdes en développant divers systèmes de culture d'organoïdes efficaces. Bien que les organoïdes se soient développés à pas de géant, ils sont toujours confrontés à de nombreux défis. Premièrement, la plupart des PDTO ne contiennent que la couche épithéliale, manquent du microenvironnement physiologique (tel que la couche musculaire, les cellules stromales, les cellules immunitaires, les cellules endothéliales vasculaires et le système nerveux)119. Par conséquent, il existe des limites à la recherche de médicaments d'immunothérapie et de médicaments anti-vasculaires. Mais cela peut être surmonté par des technologies telles que la co-culture et les organes sur puce120. En intégrant plusieurs micro-organes dans diverses microchambres connectées les unes aux autres121, les scientifiques peuvent étudier l'interaction des métastases cancéreuses multi-organes et détecter les effets indésirables des médicaments122. Les systèmes de co-culture peuvent répliquer partiellement le microenvironnement tumoral123,124,125,126,127 en ajoutant des micro-organismes et des cellules supplémentaires. De plus, la technologie de bioimpression 3D128,129 peut être utilisée pour développer des modèles organoïdes complexes. Skardal et al.130 ont combiné des organoïdes cardiaques et hépatiques imprimés en 3D avec des organoïdes pulmonaires et ont révélé la cardiotoxicité de la bléomycine. Même si les PDTO peuvent être transplantés chez des souris immunodéficientes pour créer un microenvironnement interne, il existe certaines limitations dues aux différences d'espèces. Malgré les défis techniques existants, des cellules immunitaires dérivées de patients et des cellules souches hématopoïétiques peuvent être transplantées dans des souris immunodéficientes pour créer des souris humanisées afin de compenser cette lacune131,132.

Deuxièmement, les organoïdes doivent être cultivés dans une matrice spécifique. Cependant, Matrigel et BME sont dérivés du sarcome de souris, et il peut y avoir des variations de lot, ce qui interférera avec la précision et la répétabilité de l'expérience. Curvello et al. ont développé des hydrogels de collagène-nanocellulose pour soutenir la croissance des organoïdes133. Les matrices extracellulaires et les facteurs supplémentaires sont coûteux, ce qui peut limiter l'application à grande échelle134. Les hydrogels fournissent une matrice alternative économique et durable pour les PDTO. Hirokawa et al.135 ont établi des PDO et des PDTO intestinaux grâce à une culture en suspension matricielle à faible viscosité. L'avènement des hydrogels contribuera à réduire le coût de la culture organoïde.

Fujii et al.136 ont découvert que différents sous-types d'organoïdes du cancer du côlon nécessitent différents milieux. Cependant, lors de la culture de PDTO, le fond génétique est souvent incertain. Différentes combinaisons de facteurs de croissance sont nécessaires pour améliorer le taux de réussite de la culture de différents types de tumeurs. De plus, les systèmes de culture d'organoïdes varient considérablement d'une équipe de recherche à l'autre, ce qui peut soulever des questions sur la cohérence des résultats. Karen et al.137 ont cultivé des organoïdes du cancer de l'ovaire dans des conditions de faible Wnt, tandis qu'un autre groupe de recherche a rapporté un autre protocole impliquant l'ajout de neuréguline 133. L'uniformité et la précision des résultats de la recherche sur les organoïdes dépendront des procédures expérimentales standard et des analyses convenues par les experts du futur138.

À l'heure actuelle, les questions éthiques liées aux PDTO sont également un défi inévitable dans la création de biobanques de PDTO. Lensink et al.139 ont suggéré que les chercheurs devraient maintenir un environnement de recherche viable et durable. La popularité des organoïdes a contribué à accroître la volonté des patients, mais on craint également que les patients en attendent trop. Les patients étaient très disposés à participer à la recherche sur les organoïdes140, et ils attachaient également une grande importance à leur droit de retirer des tissus et des organoïdes. De plus, si les résultats du dépistage des drogues diffèrent considérablement des lignes directrices, la façon dont les cliniciens utilisent ces résultats pour guider la pratique clinique est une question qui mérite une attention particulière. A partir de là, la mise en place de biobanques PDTO se heurte non seulement aux problèmes de la culture organoïde elle-même, mais doit également résoudre des problèmes éthiques.

Les PDTO peuvent mieux résumer les principales caractéristiques et fonctions de la tumeur parentale, inaugurant une nouvelle ère de médecine de précision. À l'heure actuelle, des biobanques organoïdes de diverses tumeurs ont été établies, qui fournissent des modèles fiables pour les recherches fondamentales et cliniques. À l'avenir, la résolution de l'uniformité des normes techniques des organoïdes et un système de supervision de bonne qualité sont essentiels à la création d'une biobanque PDTO sûre, précise et pratique, qui devrait attirer l'attention des chercheurs.

Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Xuexue Xie

Département de traitement complet mini-invasif du cancer, Hôpital provincial du Shandong affilié à la première université médicale du Shandong, Jinan, Shandong, République populaire de Chine

Xinyu Li

Département de traitement complet mini-invasif du cancer, Hôpital provincial du Shandong affilié à la première université médicale du Shandong, n ° 324, route Jingwuweiqi, Jinan, 250021, République populaire de Chine

Chanson Wei

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XX est responsable de la rédaction de cet article. XL a aidé à réviser cet article. Enfin, nous remercions le réalisateur WS pour ses conseils dans la réalisation de cet article. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Wei Song.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Reçu : 04 novembre 2022

Accepté : 30 janvier 2023

Publié: 01 février 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-29065-2

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