La pathologie numérique offre une nouvelle frontière de diagnostic aux principales entreprises de séquençage du cancer

NEW YORK - Les entreprises leaders dans le domaine de la génomique du cancer se tournent de plus en plus vers les technologies d'intelligence artificielle pour la pathologie numérique et la biologie spatiale afin d'améliorer leurs offres de tests cliniques existantes, de résoudre les problèmes de traitement des échantillons et, potentiellement, de découvrir une nouvelle génération d'analyses prédictives. biomarqueurs.

Par exemple, plus tôt cette année, Guardant Health a adopté la technologie de pathologie numérique de la société sud-coréenne d'IA Lunit pour une nouvelle branche commerciale, commercialisée sous le nom de Guardant Galaxy, qu'elle a décrite comme une suite planifiée de nouvelles applications technologiques pour améliorer les performances et l'utilité de son portefeuille de tests de cancer.

Le co-PDG de la société, Helmy Eltoukhy, a déclaré dans un e-mail que Guardant suit de près l'évolution d'une "variété de technologies génératrices d'informations… et le lancement de Guardant Galaxy dans le cadre de notre portefeuille est essentiellement une reconnaissance formelle de la puissance croissante de l'IA et la science des données dans le diagnostic tissulaire de précision."

La mise en œuvre initiale de Guardant comprend le test de notation PD-L1 marqué CE existant de Lunit. En raison de la façon dont les médicaments anti-PD-L1 ont été initialement développés et de la complexité de leur utilité dans différents types de tumeurs, le domaine a évolué pour présenter plus d'une douzaine d'indications distinctes, avec quatre anticorps de test d'immunohistochimie, trois systèmes de notation différents et deux systèmes de notation distincts. plates-formes de coloration de lames. Dans ce contexte, les outils capables de rationaliser et de standardiser ce qui est normalement un processus manuel et subjectif sont devenus de plus en plus attractifs.

Lunit a rapporté que son test Lunit SCOPE PD-L1 a montré une amélioration de plus de 20 % dans la détection de la positivité PD-L1 dans des échantillons difficiles par rapport à l'interprétation manuelle des pathologistes.

Selon Eltoukhy, Guardant envisage de s'appuyer sur cette application IHC initiale en ajoutant le score HER2, initialement pour les partenaires biopharmaceutiques, un peu plus tard cette année. Le déménagement serait relativement simple, car Lunit a déjà développé un outil de notation HER2 semblable à son test PD-L1.

La société a déjà recueilli des preuves que son approche numérique peut identifier les répondeurs aux médicaments anti-HER2 que l'IHC traditionnel a manqués.

Avec la récente approbation par la Food and Drug Administration américaine du conjugué anticorps-médicament Enhertu (trastuzumab deruxtecan) d'AstraZeneca et Daiichi Sankyo pour les patients atteints de la maladie HER2-low, les pathologistes et les oncologues sont également confrontés à une nouvelle énigme.

Dans l'essai qui a soutenu le signe de tête de la FDA, les enquêteurs ont défini les patients HER2-low comme ceux IHC 1+ ou 2+ avec des résultats ISH négatifs. L'IHC manuel n'a pas actuellement de normes pour noter les patients entre 1+ et 0, mais les données suggèrent qu'il pourrait y avoir une population de patients manqués dans cette plage qui expriment encore un peu de HER2 et seraient sensibles au traitement. En conséquence, les entreprises de pathologie numérique espèrent intervenir avec une option plus standardisée.

Eltoukhy a déclaré que si PD-L1 et HER2 ont du sens en tant qu'indications principales, la capacité des analyses basées sur l'IA à augmenter l'évaluation des biomarqueurs humains est quelque chose que la société prévoit "d'appliquer largement sur les cibles établies et nouvelles".

Le prochain effort de l'entreprise est de valider, avec Lunit, un test de score inflammatoire pour prédire la probabilité de réponse des patients aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Les deux sociétés affinent et valident un outil formé pour déduire la réactivité ICI à partir de la structuration des cellules immunitaires parmi les tissus tumoraux dans une seule lame colorée H&E.

Dans une étude sur le cancer du poumon non à petites cellules l'année dernière dans le Journal of Clinical Oncology, les chercheurs de Lunit ont écrit qu'un score inflammatoire plus élevé était corrélé à des taux de réponse plus élevés et à une survie sans progression prolongée par rapport aux cas avec ce qu'ils appelaient immuno-exclus ou immuno-exclus. phénotypes du désert.

Les données de la conférence ont montré la même association dans un contexte de pan-cancer, a déclaré Lunit. Et des publications et des présentations plus récentes ont réitéré cela pour des types de tumeurs spécifiques, notamment le cancer du foie et le cancer du nasopharynx.

"Nous testons actuellement la technologie en interne et prévoyons de la déployer prochainement pour nos collaborateurs biopharmaceutiques", a déclaré Eltoukhy.

Bien qu'elles ne souhaitent pas commenter le dossier, d'autres sociétés de séquençage du cancer ont déclaré qu'elles se tournaient également vers l'IA et la pathologie numérique pour améliorer leur profilage génomique existant.

Alors que Guardant a décidé d'apporter une technologie complémentaire déjà développée, d'autres entreprises ont adopté des programmes internes de pathologie numérique plus larges, en développant des systèmes à grande échelle pour la découverte de nouveaux biomarqueurs et d'autres applications.

Le directeur médical exécutif de Caris Life Sciences, Matthew Oberley, a déclaré lors d'une présentation d'entreprise en novembre dernier que son entreprise avait investi massivement dans la pathologie numérique au cours des trois dernières années.

Comme ce fut le cas pour Guardant, l'un des principaux moteurs de Caris a été la possibilité d'améliorer l'efficacité opérationnelle en utilisant des algorithmes d'IA pour augmenter la vitesse et la reproductibilité de l'interprétation IHC.

"Les pathologistes sont très bons pour déterminer si l'IHC est positif ou négatif, supérieur à 50 % ou inférieur à 50 %, mais ils deviennent un peu plus fragiles lorsqu'il s'agit de déterminations telles que, est-ce 0 %. Est-ce 1 % ou est-ce supérieur à 1 % ? Nous pensons que si la machine peut mieux faire le travail, il serait dans le meilleur intérêt des patients d'augmenter cette fiabilité et cette reproductibilité », a déclaré Oberley.

Du côté de la recherche et du développement, il a déclaré que Caris est en train d'analyser toutes les images que la société a vues lors de ses tests cliniques sur plus de 200 000 patients, "qui ont tous fait correspondre les données d'exome et de transcriptome et, à travers une variété de sources, données sur les résultats cliniques », ce qui, selon la société, constituera un ensemble de données puissant pour développer de nouveaux algorithmes.

La société utilise trois types de scanners différents dans un système de triage, de sorte que les diapositives qui ne peuvent pas être imagées à l'aide d'une plate-forme sont transmises à un système plus puissant, l'objectif étant une numérisation à 100 %. Ceux-ci sont gérés par un système appelé Halo, qui permet des bases de données cliniques et de recherche parallèles, de sorte que les cohortes cliniques peuvent être anonymisées et distribuées aux partenaires de Caris pour la recherche.

Tempus, un autre incontournable du séquençage du cancer, a également mis en place depuis un certain temps un programme interne de génération de biomarqueurs de pathologie numérique/IA, développant un portefeuille d'algorithmes utilisant des images H&E sur une seule lame entière pour prédire les biomarqueurs ou guider l'examen des pathologistes. Celles-ci incluent la détection d'altérations de l'ADN, telles que le FGFR, l'expression de l'ARN de MET, de larges signatures génomiques telles que le déficit de recombinaison homologue ou l'instabilité des microsatellites.

Le vice-président principal de la pathologie de l'entreprise, Nike Beaubier, a déclaré dans un e-mail que Tempus avait commencé ses efforts de pathologie numérique au début de 2022, en lançant une plate-forme propriétaire qui permet la recherche de "modèles d'IA destinés à identifier des spécimens avec des biomarqueurs potentiellement exploitables et/ou des marqueurs spatiaux pronostiques " en utilisant des lames colorées H&E simples.

"Nous avons réalisé qu'il y avait un besoin non satisfait... nous avons donc tiré parti de notre bibliothèque de données multimodale pour développer des modèles d'IA qui visent à aider les pathologistes et les médecins à identifier les patients qui bénéficieraient de tests supplémentaires et pourraient être admissibles à des thérapies ciblées... plus tôt dans leur parcours de soins contre le cancer", dit Beaubier. "Nous travaillons également avec nos collaborateurs biopharmaceutiques, tels que Janssen, pour créer conjointement des algorithmes de pathologie destinés à poursuivre les efforts de présélection des patients pour des indications de cancer spécifiques, y compris des cohortes d'essais cliniques sélectionnées par biomarqueurs", a-t-elle ajouté.

Un attrait important de l'intelligence artificielle dans le contexte de la biologie du cancer est qu'elle pourrait être en mesure d'explorer certains aspects de la façon dont le tissu cancéreux s'écarte de la normale auxquels le séquençage de l'ADN seul ne peut pas accéder. Selon Beaubier, Tempus est également actif dans ce domaine.

Dans une affiche présentée lors de la réunion de l'Académie américaine et canadienne de pathologie de l'année dernière, les chercheurs de Tempus ont partagé les données d'une étude testant un algorithme pour prédire le statut MSI à partir d'images de diapositives entières H&E dans le cancer de la prostate, de l'estomac et de l'œsophage.

Un MSI élevé est connu pour correspondre à la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans tous les types de tumeurs, mais en raison d'une faible prévalence dans les cancers non colorectaux, les tests ne sont pas systématiquement effectués. Les chercheurs ont voulu explorer si des images de diapositives numériques pouvaient être utilisées pour identifier une sous-population de patients plus susceptibles d'être testés positifs, offrant une méthode d'enrichissement pour guider l'utilisation des tests MSI dans les cancers non colorectaux.

L'équipe a d'abord formé un réseau de neurones à l'aide d'images de tissus appariés et de résultats de tests moléculaires MSI provenant à la fois de cancers de la prostate et d'autres types de tumeurs dans lesquels les cas élevés de MSI sont plus fréquents. Lorsqu'ils ont testé le prédicteur résultant dans un ensemble totalement indépendant de cancers de la prostate, il a détecté tous les vrais positifs, bien qu'il ait également prédit un MSI élevé dans la majorité des cas négatifs.

Appliqué à deux autres cohortes avec différents types de tumeurs - cancers gastriques et oesophagiens - le prédicteur a détecté environ 80% des cas élevés de MSI, bien qu'il n'ait pas été formé sur des échantillons de ces tumeurs.

Outre la découverte de biomarqueurs et le développement de diagnostics, Tempus a également exploré la pathologie activée par l'IA pour améliorer le domaine moins voyant mais important de la préparation des échantillons. Dans un récent résumé de préimpression, la société a décrit le développement d'un système d'examen de pathologie augmenté par l'IA, appelé SmartPath, qui utilisait des lames colorées H&E numérisées pour informer la microdissection ultérieure.

Après le développement du modèle, un essai de validation interne a testé le système sur 501 lames cliniques de cancer colorectal. La moitié des lames ont reçu des examens augmentés par SmartPath tandis que l'autre moitié a reçu des examens pathologiques traditionnels, la cohorte SmartPath se retrouvant avec 25 % de rendements d'ADN supplémentaires dans une plage cible souhaitée de 100 à 2 000 ng.

Les auteurs ont rapporté que SmartPath recommandait également moins de lames à gratter pour les grandes coupes de tissus, économisant du tissu dans ces cas, tout en détournant plus de lames pour gratter les échantillons avec des coupes de tissus rares, aidant à éviter la nécessité d'une réextraction en raison d'un rendement insuffisant.

Oberley a déclaré que Caris avait également développé des analyses numériques d'IA visant à améliorer le traitement des échantillons.

"L'un des flux de travail que nous avons dû personnaliser parce que nous sommes un laboratoire de profilage moléculaire est l'évaluation initiale des tissus", a-t-il déclaré.

Lorsque l'entreprise reçoit un échantillon, il est de pratique courante de couper plusieurs lames non colorées, puis de ne colorer que la première et la dernière. Lorsqu'un pathologiste examine ces serre-livres, voir suffisamment de tumeurs des deux côtés implique la certitude qu'il en va de même au milieu.

"Vous pouvez en quelque sorte prédire qu'il y aura [une tumeur suffisante] dans toutes ces lames non colorées, même si vous ne pouvez pas la regarder directement", a déclaré Oberley. Mais une fois coloré, le tissu ne peut pas être utilisé pour l'analyse moléculaire.

Selon Oberley, Caris reçoit un peu plus de 100 000 spécimens par an, parmi lesquels entre 15 et 20 % ont des tissus limités, ce qui rend difficile ou impossible de couper le nombre nécessaire de lames non colorées.

Les pathologistes ont adopté la pratique de colorer la première lame et d'examiner visuellement le reste des lames, non colorées, pour essayer de déterminer si le tissu tumoral persiste tout au long.

"C'est difficile parce que vous pouvez épuiser le tissu cancéreux au même rythme que le tissu bénin environnant, ou vous pouvez épuiser le tissu cancéreux plus tôt en fonction de l'orientation du cancer dans le bloc", a déclaré Oberley. "C'est vraiment important entre ces deux cas, car dans le premier cas, vous pouvez commander du NGS parce que vous avez suffisamment de tissus, et dans le second cas, il ne reste pas assez de tissus pour effectuer un quelconque séquençage. Si nous savions que c'était le cas, nous recommanderais reflex IHC seulement."

Ce que Caris a découvert dans son exploration de la pathologie numérique, c'est qu'il peut obtenir des scans à très haute résolution de lames non colorées, ce qui offre une opportunité d'essayer de résoudre ce qu'Oberley a appelé la "version pathologique de l'effet observateur".

"Si vous colorez une lame, vous pouvez voir ce qu'il y a dessus, mais vous ne pouvez pas faire de tests moléculaires, et si vous ne la tachez pas, vous ne pouvez pas voir ce qu'il y a dessus, mais vous pouvez faire des tests moléculaires."

Pour résoudre ce problème, la société a exploré si elle pouvait utiliser des images numériques de diapositives non colorées pour prédire à quoi ressemblerait une diapositive colorée – créant essentiellement une tache virtuelle – et a utilisé un réseau neuronal pour essayer de le faire, en présentant des images colorées et non colorées. des mêmes diapositives et défiant l'IA de trouver un moyen de déduire la seconde en se basant sur la première.

Selon Oberley, Caris a eu un bon succès. "Cela fonctionne dans environ 70 ou 80% des cas en ce moment, généralement les cas qui sont des cancers bien différenciés", a-t-il déclaré.

Pour essayer de combler cet écart, l'entreprise expérimente actuellement d'autres sources de lumière et a découvert que l'utilisation d'une lumière de longueur d'onde plus élevée peut produire une autofluorescence dans le tissu qui fournit suffisamment d'informations supplémentaires pour que le réseau neuronal ferme ces trous, rapprochant l'entreprise d'être capable de colorer virtuellement 100 % des échantillons.

La clé pour aller de l'avant, a déclaré Oberley, est maintenant de trouver un moyen d'intensifier cela. "Nous recevons tellement de diapositives chaque jour [que] nous avons besoin de quelqu'un pour nous aider à construire un scanner capable de prendre en charge [cela], et nous travaillons donc actuellement avec des sociétés externes à ce sujet."